Coronavirus : quatre questions sur les "orages de cytokine", soupçonnés d'être responsables de cas graves de Covid-19

Quatre fois sur cinq, le nouveau coronavirus provoque des symptômes "bénins ou modérés", entre fièvre, fatigue et toux sèche. Mais parfois, les malades ressentent une gêne respiratoire qui peut déboucher sur un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Cette situation, où les poumons ne fournissent pas assez d'oxygène aux organes vitaux, nécessite une ventilation artificielle avec l'utilisation de respirateur. Une hospitalisation est ainsi nécessaire pour environ une personne sur six, selon les chiffres de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). 

Une majorité des malades hospitalisés présente alors une pneumonie sévère avec atteinte bilatérale, qui est la signature de la forme grave de la maladie, selon l'OMS. Souvent l'aggravation arrive brutalement, environ sept jours après l'apparition des premiers symptômes, indique le professeur Yazdan Yazdanpanah, chef du service des maladies infectieuses de l'hôpital Bichat (Paris). Ce calendrier garde une grande part de mystère, mais les "orages de cytokine" semblent jouer un rôle clé dans ces cas graves de Covid-19. Ce phénomène hyper-inflammatoire, conséquence d'une réponse immunitaire disproportionnée, laisse pour l'heure les chercheurs relativement démunis. Franceinfo répond à quatre questions sur ces "orages de cytokine".

1De quoi s'agit-il exactement ?

Le phénomène de "tempête hyper-inflammatoire" est repéré et décrit depuis une vingtaine d'années seulement. Il a été pointé du doigt pour expliquer la dangerosité de deux autres maladies respiratoires provoquées par des coronavirus, le Sras (774 morts essentiellement en Asie en 2002-03) et le Mers (Syndrome respiratoire du Moyen-Orient, 866 décès depuis 2012). On le suspecte aussi d'avoir été à l'œuvre lors de grandes pandémies grippales, telle la terrible "grippe espagnole", qui a tué environ 50 millions de personnes en 1918-19. 

Les cytokines sont des substances naturellement produites par les cellules du système immunitaire, pour réguler l'action immunitaire. Cet ensemble de protéines est produit en particulier pour favoriser la réaction inflammatoire, qui est une réponse naturelle de défense d'un organisme agressé permettant de lutter contre une infection. Mais dans le cas de "l'orage cytokinique", on observe un emballement de ce système immunitaire qui débouche sur une réaction hyper-inflammatoire pouvant devenir létale.

2Quel rôle jouent-ils dans les cas graves de Covid-19 ?

Un bébé de six semaines aux Etats-Unis, un garçon de 13 ans au Royaume-Uni, ou encore une jeune fille de 16 ans en France... Plusieurs cas de jeunes patients emportés par le Covid-19 ont été recensés ces dernières semaines, alors que le virus semblait épargner ce type de population. Plusieurs chercheurs ont tenté de comprendre pourquoi les soignants perdent des patients si jeunes, sans problèmes de santé particulier. Dans une étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation, la piste des "orages de cytokine" est évoquée. Le virus lui-même ne serait pas à l'origine de ces morts, mais une réponse trop forte du système immunitaire.

Quelle est l'importance de ces tempêtes dans l'engrenage mortel des cas sévères de Covid-19 ? "C'est une très bonne question", répond le spécialiste américain en microbiologie et immunologie Stanley Perlman, qui s'est penché sur ces phénomènes dans les cas du Sras et du Mers. "Je pense qu'une réponse immunitaire exubérante est ce qui véritablement tue les patients [de Covid-19] en détruisant les tissus. Mais ce n'est pas une certitude", répond à l'AFP cet expert de l'Université de l'Iowa.

"Les preuves s'accumulent pour suggérer qu'une partie des patients souffrant de formes sévères de Covid-19 sont sujets d'un syndrome de choc cytokinique", écrivait en mars, avec des collègues britanniques, Jessica Manson, spécialiste des phénomènes inflammatoires au University College Hospital de Londres, dans la revue médicale The Lancet. Le Covid-19 "induit des réponses excessives et prolongées des cytokines chez certaines personnes infectées, connues sous le nom de 'tempête de cytokines'", confirme une étude publiée par trois chercheurs chinois le 10 avril dans la revue médicale Journal of Infection. "La tempête des cytokines provoque des SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë) ou de multiples dysfonctionnements des organes, ce qui peut entraîner une détérioration physiologique et la mort."

3Quels sont les traitements pour les stopper ?

Dans l'idéal, il faudrait pouvoir calmer l'orage au niveau des poumons, sans pour autant abaisser les barrières immunitaires des malades, nécessaires pour combattre la maladie. "Supprimer efficacement la tempête de cytokines est un moyen important de prévenir la détérioration et de sauver la vie des patients", confirme l'étude dans la revue médicale Journal of Infection. Les chercheurs évoquent la possibilité de faire appel à des "immunomodulateurs" pour contrer l'emballement du système immunitaire.

"A l'heure actuelle", il n'existe "aucune" approche thérapeutique efficace et éprouvée contre ce phénomène, déplore le professeur Stanley Perlman. L'universitaire souligne qu'administrer des corticoïdes, médicaments anti-inflammatoires courants, serait "à coup sûr délétère" pour les malades de Covid-19.

4Où en sont les recherches ?

Pour l'instant, la médecine tâtonne et monte des essais dans l'urgence alors que la pandémie progresse. Par exemple, à Paris, l'AP-HP a lancé l'essai CORIMMUNO pour tester plusieurs médicaments contre ces réactions inflammatoires excessives. "Les chercheurs pensent avoir identifié un certain nombre de cibles" pour lutter contre ce phénomène, a expliqué à l'AFP Philippe-Gabriel Steg, vice-président du directoire de l'AP-HP, chargé de la recherche. "Dans CORIMMUNO, la plupart des traitements qui seront testés sont des médicaments dirigés contre la réaction immunitaire et inflammatoire excessive qui survient de façon très brutale, souvent une semaine après le début des symptômes".

Pour réguler cette réaction, les chercheurs vont notamment administrer aux participants des anticorps monoclonaux – des anticorps créés en laboratoire, issus d'une seule et même souche de lymphocytes et conçus pour répondre à une cible précise. "C'est un essai adaptatif, plusieurs options thérapeutiques seront testées les unes derrière les autres", précise Tabassome Simon, professeure de pharmacologie.

Le premier anticorps testé sera le sarilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 (IL-6), l'une de ces fameuses protéines du système immunitaire jouant un rôle dans le processus inflammatoire. Développé dans un médicament par Sanofi et Regeneron, cet immunosuppresseur est actuellement utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. A noter qu'un autre anticorps monoclonal immunosuppresseur dirigé contre la même cible, le tocilizumab, du laboratoire Roche, fait lui aussi l'objet de plusieurs essais cliniques dans le monde pour juger de son utilité contre le coronavirus.

Les chercheurs de l'AP-HP explorent également d'autres pistes de traitement contre l'inflammation aiguë des formes graves de Covid-19 : un essai a ainsi été lancé le 5 avril à l'hôpital de La Pitié-Salpêtrière, pour voir si l'injection de certaines cellules souches issues de cordon ombilical (des cellules mésenchymateuses) permet de réduire les lésions dans les poumons des patients avec un syndrome de détresse respiratoire aigüe. D'autres essais démarreront prochainement, pour tester notamment l'efficacité de l'anti-inflammatoire naproxène ou encore des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des médicaments utilisés de longue date contre l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.