Coronavirus : l'article à lire pour comprendre le débat sur la chloroquine (ou plutôt l'hydroxychloroquine)

La chloroquine est-elle ou non l'arme suprême contre le Covid-19 ? Peut-elle terrasser la pandémie de coronavirus qui sévit dans l'hexagone et sur une grande partie de la planète ? Et pourquoi la France est-elle divisée sur le sujet ?

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Parce que quelques éléments détonants ont mis le feu à la mèche, sur fond d'angoisse sanitaire et sociale : un chercheur marseillais, le professeur Didier Raoult, qui affirme détenir la solution et proclame avec aplomb que "l'épidémie est en train de disparaître de Marseille", des politiques qui montent en première ligne pour le défendre et les réseaux sociaux qui s'enflamment. Au milieu de ce tohu-bohu, les scientifiques réclament le temps nécessaire pour tester sérieusement la molécule. Voici, décortiqués, les éléments pour comprendre pourquoi le débat fait rage. 

1.D'abord, c'est quoi, l'hydroxychloroquine ?

Disponible et bon marché, cette molécule proche de la chloroquine focalise l'attention du grand public dans le combat contre l'épidémie. Commercialisée en France par le laboratoire Sanofi sous la marque de médicament Plaquenil, l'hydroxychloroquine est utilisée depuis de nombreuses années contre le paludisme et contre le lupus, une maladie qui dérègle le système immunitaire. Elle a aussi prouvé ses vertus dans le domaine de la rhumatologie et figure à ce titre dans la liste modèle des médicaments essentiels (Pdf) de l'Organisation mondiale de la santé pour "le traitement de fond des affections rhumatismales". 

Mais comme toute substance active, elle a ses contre-indications. Par un arrêté du 13 janvier 2020, l'hydroxychloroquine sous toutes ses formes "est classée sur la liste II des substances vénéneuses". Ce qui signifie qu'elle ne peut être délivrée que sur ordonnance médicale, en raison de ses éventuels effets secondaires. Interrogée par l'AFP le 23 mars, la direction générale de la santé mentionne "de nombreux effets indésirables graves, notamment des risques de toxicité oculaire, jusqu'à la cécité". Ont également été répertoriés des risques rénaux, dermatologiques ou cardiaques.

2.Et contre le coronavirus, elle sert à quoi ?

L'hydroxychloroquine a des propriétés antivirales qui ont été montrées in vitro. La question est de savoir si elles sont applicables in vivo, sur l'homme, dans le cas précis du Covid-19. Le 25 février, le professeur Didier Raoult, qui dirige l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection de Marseille, un pôle de recherche sur les maladies infectieuses, a pris position en s'appuyant sur des premières études chinoises. 

"La chloroquine est efficace in vitro, lance ce médecin de 68 ans dans une vidéo diffusée sur le site de l'IHU. C'est efficace sur le coronavirus, avec 500 milligrammes de chloroquine par jour pendant dix jours, il y a une amélioration spectaculaire et c'est recommandé pour tous les cas cliniquement positifs d'infection au coronavirus chinois. Donc c'est une excellente nouvelle, c'est probablement l'infection respiratoire la plus facile à traiter de toutes". 

Didier Raoult met donc au point une thérapie en deux temps pour les patients qui viennent le consulter. Un, il promet à tous les malades "fébriles" de les tester pour faire un diagnostic au plus tôt, alors que le dépistage, ailleurs, est réservé aux cas jugés graves. Deux, il leur fournit un traitement associant deux médicaments :  l'hydroxychloroquine et un antibiotique pulmonaire appelé l'azithromycine. 

pic.twitter.com/Fa7FaJ93wz

— IHU Méditerranée Infection (@IHU_Marseille) March 22, 2020

Séduits par cette double promesse, les malades marseillais n'ont alors pas tardé pas à former de longues files devant l'IHU de Marseille.

3.Mais qui est ce professeur Didier Raoult ?

Ce virologue à la réputation mondiale affiche un CV impressionnant. Dans les années 1980, ses travaux sur les rickettsies, des bactéries à l'origine notamment du typhus, font sa renommée, tout comme l'identification, en 2003, du virus géant Mimivirus. En 2010, l'ensemble de sa carrière lui vaut le Grand prix de l'Inserm et, en 2020, il fait partie de la douzaine d'experts membres du conseil scientifique chargé de conseiller l'exécutif sur la pandémie. Nomination inutile ? Il n'assistera à aucune séance. 

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Voilà pour le côté le plus consensuel. Mais ce médecin atypique, qui a embarqué à 18 ans sur un bateau de la marine marchande avant de passer son bac littéraire en candidat libre, s'est aussi fait épingler par ses pairs. Avec ses chroniques aux tonalités climatosceptiques dans Le Point, il s'aliène une partie de la communauté scientifique. Les spécialistes s'interrogent : comment Didier Raoult a-t-il pu publier plus de 3 000 articles, selon la base de données Scopus, consultée par Le Monde ? "Comment croire qu'un scientifique puisse participer réellement à des recherches débouchant sur quasi une publication par semaine ?", se demande ainsi le journaliste scientifique Nicolas Chevassus-au-Louis, dans Malscience : de la fraude dans les labos (éd. Le Seuil, 2016). Feutrées ou non, les critiques d'hier ou d'aujourd'hui n'entament pas son ego. Didier Raoult l'affirme haut et fort dans La Provence : "Je suis une star mondiale". 

4.Sur quoi s'appuie Didier Raoult pour dire que son traitement marche ?

Sur trois études successives qu'il a menées et qui prouvent, selon lui, l'efficacité de sa thérapie, surtout lorsqu'elle est administrée tôt. Datée du 20 mars, la première (en anglais) recense 26 patients (dont six ont abandonné l'expérience en cours de route). "Après six jours de traitement", "75% des patients sont guéris du virus", affirme-t-il à La Provence. La seconde étude porte sur 80 patients. "La majorité des patients (81,3%) avaient des résultats favorables (...). Seulement 15% ont nécessité une oxygénothérapie", détaille l'équipe de chercheurs. 

L'ultime étude (PDF) de l'IHU de Marseille porte sur un échantillon nettement plus important : 1 061 personnes dépistées positives au Covid-19. Un "bon résultat clinique" ainsi qu'une "guérison virologique" ont été obtenus en dix jours chez 91,7% de l'effectif. A l'inverse, un groupe de 47 patients (4,4%) était toujours infecté par le virus à la fin du traitement. Enfin, un "mauvais résultat clinique" a été observé pour 46 patients (4,3%), dont cinq sont morts (0,47%).

Conclusion du professeur Raoult : "L'association de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine, lorsqu'elle commence immédiatement après le diagnostic, est un traitement sûr et efficace contre le Covid-19, avec un taux de mortalité de 0,5%". Le médecin marseillais estime que ce traitement "évite les complications et élimine la persistance du virus et la contagiosité dans la plupart des cas". 

5.Pourquoi est-il sous le feu des critiques de la part des scientifiques ?

Parce que sa méthodologie ne répond pas aux normes scientifiques. La dernière étude mise en ligne sur le site de l'IHU de Marseille n'est constituée que d'un résumé ("abstract") de moins de deux pages et d'un tableau récapitulatif des principales données. Il manque l'étude complète, ce qui rend difficile l'évaluation des travaux. "Ce n'est pas une publication scientifique", juge ainsi un infectiologue sous couvert d'anonymat.

Autre critique récurrente : comment se fait le tri des patients étudiés, qui bénéficient du traitement ? Sur "38 617 patients" testés par l'IHU Méditerranée "entre le 3 mars et le 9 avril", "1 061 patients" ont été retenus pour l'étude parce qu'ils répondaient aux "critères d'inclusion". Ces critères ne sont pas précisés, mais le soupçon plane : les malades les plus atteints ou les plus à risque ont-ils été écartés ?

Enfin, il n'y a pas de groupe témoin (sans traitement), auquel on puisse comparer l'échantillon traité. Or, explique le site suisse de vulgarisation scientifique Heidi News, pour montrer qu'un traitement est efficace, "le standard est ce qu'on appelle l'essai contrôlé randomisé, où l'on doit répartir de façon aléatoire (tout en harmonisant des variables pouvant affecter l'issue de l'essai, comme l'âge des patients) les participants d'un essai entre deux groupes : ceux recevant un placebo et ceux recevant le traitement que l'on cherche à évaluer, et tous dans les mêmes conditions. Ce n'est pas le cas". La vidéo ci-dessous récapitule ces différentes critiques et explique pourquoi les études de Didier Raoult ne sont pas concluantes, sachant que de toute façon, 85% des gens guérissent spontanément du Covid-19, sans aucun traitement.

Pourquoi la méthode des études de @raoult_didier est-elle si critiquée ? @lisabeaujour essaie d'y voir clair. ATTENTION : ceci n'est pas un sujet sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine. #VraiOuFake pic.twitter.com/kh4S4Uc69H

— Julien Pain (@JulienPain) April 9, 2020

6.Pourquoi le débat s'enflamme-t-il ?

Pressés de trouver des issues à la crise, nombre d'élus se sont emparés avec promptitude d'une solution parfois présentée comme miraculeuse. A l'étranger, le président américain Donald Trump a ainsi salué la chloroquine comme un "don du ciel", malgré les appels à la prudence de ses conseillers scientifiques. En France, plusieurs élus de droite de la région PACA, à commencer par le maire de Nice Christian Estrosi, sont montés au créneau pour défendre le chercheur marseillais. Puis Emmanuel Macron, à la surprise générale, leur a emboîté le pas. D'abord en se déplaçant pour rencontrer Didier Raoult à Marseille, le 9 avril dernier. Puis en préconisant de tester la "bithérapie" de celui qu'il qualifie de "grand scientifique", mercredi 15 avril, dans un entretien à RFI. 

Parallèlement, les groupes de soutien à Didier Raoult se sont multipliés sur les réseaux sociaux, s'en prenant avec virulence à tous ceux qui auraient eu maille à partir avec le patron de l'IHU Méditerranée. L'ancien président-directeur général de l'Inserm Yves Lévy, mari de l'ex-ministre de la Santé Agnès Buzyn, est attaqué avec une violence aux accents parfois antisémites pour des conflits passés avec le chercheur.

Autre cible désignée sur Facebook ou Twitter, la professeure Karine Lacombe, cheffe du service des maladies infectieuses de l'hôpital Saint-Antoine à Paris. Après avoir expliqué que les études scientifiques menées par Didier Raoult n'était pas effectuées dans les règles de l'art, elle a été victime, dit-elle, de "menaces physiques et d'insultes" et a quitté les réseaux sociaux. Elle s'est vu reprocher, aussi, des conflits d'intérêts pour avoir perçu des indemnités de laboratoires américains concurrents de Sanofi (producteur du Plaquénil).

Fausses ou imprécises, les rumeurs sur "les scandales d'Etat" se multiplient, offrant, à défaut de bonnes solutions, des exutoires faciles. Tel l'Inserm, pris à partie pour sa dépendance supposée à des firmes pharmaceutiques qui chercheraient des traitements plus lucratifs que l'hydroxychloroquine, tombée dans le domaine public. Vérification faite, le budget de l'Inserm ne dépend qu'à hauteur de 7% de l'industrie pharmaceutique.

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7.Quand connaîtra-t-on vraiment l'efficacité de l'hydroxychloroquine ?

Il faut attendre les résultats des essais en cours. En France, le CHU d'Angers a lancé, avec 36 autres hôpitaux, une étude baptisée Hycovid sur 1 300 patients. L'objectif affiché est "de répondre, avec certitude et neutralité", à la question suivante : "L'hydroxychloroquine a-t-elle un impact chez les patients Covid à haut risque d'aggravation ?" Les premiers résultats sont espérés "d'ici quelques semaines", assurait le centre hospitalier le 1er avril.  

De son côté, l'AP-HP (les hôpitaux de Paris) a annoncé le 14 avril son intention de tester l'hydroxychloroquine, mais aussi l'azithromycine, comme médicaments préventifs. Les deux médicaments seront testés séparément, pour voir s'ils sont efficaces pour empêcher d'attraper le Covid-19. Quelque 900 soignants de l'AP-HP seront divisés en trois groupes de 300, l'un traité par l'hydroxychloroquine, l'autre par azithromycine, le troisième par placebo. Les résultats de cette étude, baptisée PrEP COVID, sont attendus dans environ "70 jours", a expliqué son responsable, le professeur Jean-Marc Tréluyer, de l'unité de recherche clinique Necker-Cochin. 

8.D'autres traitements sont-ils testés ?

Oui. Baptisé Discovery, un essai clinique européen est destiné à évaluer quatre traitements expérimentaux pour lutter contre le coronavirus. Il "a pour but d'analyser l'efficacité et la tolérance des options thérapeutiques pour les patients dans un temps limité", explique l'Inserm dans un communiqué, dimanche 22 mars. Outre la chloroquine, Discovery doit évaluer le remdésivir et le lopinavir en combinaison avec le ritonavir, ce dernier traitement étant associé ou non à l'interféron bêta.  

Au total, quelque 3 200 patients européens sont inclus dans cette étude, qui associe la Belgique, les Pays-Bas, le Luxembourg, le Royaume-Uni, l'Allemagne et l'Espagne. Les données obtenues seront partagées avec un autre essai international baptisé Solidarity, conduit sous l'égide de l'Organisation mondiale de la santé. Il convient donc désormais d'attendre les résultats validés.

Mais les chercheurs espèrent surtout pouvoir mettre au point un vaccin d'ici un an. En effet, seules des campagnes de vaccination massives parviendraient à stopper efficacement l'épidémie, puisque les traitements sont pour l'heure impuissants à lutter contre les formes sévères de Covid-19. Près de 70 vaccins sont à l'étude, selon un rapport de l'OMS (PDF) cité par le quotidien suisse Le Temps, dont trois programmes pour le seul Institut Pasteur en France. 

9.J'ai eu la flemme de tout lire. Vous me faites un résumé ?

Il tient en une injonction : attendre. Les travaux du professeur Raoult, chercheur marseillais, ne sont pas validés pour l'instant par la communauté scientifique, mais d'autres études sont en cours, au niveau français, européen et mondial, pour tester l'efficacité de l'hydroxychloroquine. D'autres médicaments existants, notamment des rétroviraux et des antibiotiques, seuls ou combinés, vont également être évalués. Des résultats sont espérés d'ici trois mois mais, pour l'instant, aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité. En conséquence, mieux vaut s'abstenir de pratiquer l'automédication. Fin mars, l'Agence du médicament (ANSM) avait recensé "trois décès" suspects après l'utilisation autoadministrée d'un traitement supposé soigner le Covid-19.