Coronavirus : l'étude britannique qui affirme que l'âge est un facteur de risque bien supérieur aux comorbidités est-elle fiable ?

"Une bombe." C'est ainsi que le médecin et blogueur Dominique Dupagne qualifie sur Twitter la vaste étude épidémiologique réalisée au Royaume-Uni sur les victimes de l'épidémie de coronavirus. D'après le praticien, celle-ci livre un "enseignement spectaculaire" sur les facteurs de risque de mourir du Covid-19. Elle révélerait "le poids ridicule des comorbidités comparé à celui de l'âge".

Le généraliste estime qu'au vu de ces résultats "il va falloir reconsidérer le classement des sujets à risque, qui est donc inadapté actuellement". Mais sur le réseau social, plusieurs épidémiologistes et biostatisticiens pointent une erreur d'analyse liée à la méthodologie de l'étude. Explications.

(Thread) Une bombe est sortie hier, l'étude épidémiologique anglaise sur la COVID19 portant sur 17 millions de dossiers médicaux. Pour la première fois, nous disposons d'une estimation solide du poids ajusté des différents facteurs de risque de décès https://t.co/nIvl5TmFOV 1/3

— Dominique Dupagne (@DDupagne) May 9, 2020

Une précision qui a son importance : cette étude est une pré-publication ("pre-print" en anglais). Cela signifie que ses auteurs la diffusent sans l'avoir fait valider par leurs pairs. Elle doit donc être prise avec plus de précautions qu'une étude parue dans une revue scientifique à comité de lecture par exemple. Elle a été menée par des chercheurs de l'université d'Oxford et de l'Ecole d'hygiène et de médecine tropicale de Londres, entre autres. Une plateforme mise en place à des fins de recherche scientifique leur a permis d'accéder à une base de données colossale du NHS, le système de santé public britannique. 

L'âge comme premier facteur de risques... et de loin

Ils ont pu analyser, entre le 1er février et le 25 avril, les dossiers médicaux électroniques de quelque 17 425 445 patients britanniques adultes. Sur ces plus de 17 millions de sujets d'étude, ils ont dénombré 5 683 morts à l'hôpital attribuées au Covid-19. Les auteurs s'enorgueillissent – à raison – de présenter "la plus grande étude de cohorte menée par n'importe quel pays à ce jour". 

Les chercheurs ont établi une liste d'éléments cliniques associés à chaque mort due au Covid-19. L'âge y apparaît comme le facteur le plus corrélé. Les patients âgés de 80 ans et plus sont 12,6 fois plus représentés que les 50-59 ans. Les 70-79 ans le sont 4,8 fois plus. Et les 60-69 ans 2,1 fois plus. Les hommes sont également près de deux fois plus exposés que les femmes.

L'étude évalue également le rôle des comorbidités qui restent un facteur de risques importants derrière l'âge, selon l'étude. Les patients souffrant d'obésité morbide, c'est-à-dire ceux dont l'indice de masse corporelle est supérieur à 40, sont 2,3 fois plus représentés. Pour le diabète, l'écart varie entre 1,5 et 2,4, selon que la maladie est contrôlée ou non. Pour les personnes atteintes de maladies respiratoires, le facteur est de 1,8 fois. Il grimpe jusqu'à 1,6 en cas de cancer, si celui-ci a été diagnostiqué il y a moins d'un an. Elément surprenant, l'hypertension ne compte que comme un facteur mineur (1,1).

Les chercheurs britanniques soulignent que leurs "conclusions sur l'âge et le sexe sont conformes aux tendances observées dans le monde dans de plus petites études sur des patients infecté et/ou mourant de Covid-19". 

Dans un éditorial paru fin mars, le British Medical Journal, l'une des publications médicales de référence, passe en revue les études examinant les risques associés à une mort due au Covid-19 et confirme la tendance. Les patients décédés sont nettement plus âgés que ceux qui guérissent, ils sont aussi plus souvent des hommes et présentent plus fréquemment des comorbidités. L'hypertension artérielle, le diabète, les maladies cardiovasculaires voire respiratoires chroniques sont les plus fréquemment citées dans les études qu'elles soient chinoises, américaines ou françaises. 

Même si les comorbidités augmentent le risque de mortalité de cinq fois, le risque reste plus faible pour les jeunes que pour la plupart des plus âgés adultes.

"British Medical Journal"

Une méthode jugée sérieuse

Franceinfo a soumis cette pré-publication à des épidémiologistes et des biostatisticiens. Il n'en ressort aucun consensus scientifique. "L'étude me semble sérieuse avec une méthodologie statistique adaptée", observe Hélène Jacqmin-Gadda, responsable de l'équipe de biostatistique du centre de recherche de l'Inserm Bordeaux. Catherine Hill, chercheuse à l'Institut Gustave Roussy, juge elle aussi que "c'est un travail bien fait".

Pascale Tubert-Bitter, directrice de recherche à l'Inserm, se dit également "confiante sur la qualité des méthodes utilisées et sur la signification des résultats". "Ils obtiennent des résultats cohérents avec la littérature pour les comorbidités, ce qui rend les résultats plausibles", estime-t-elle.

On s'attendait à un effet important de l'âge, mais cette étude semble montrer que cet effet est vraiment majeur, et reste prédominant, malgré la prise en compte des comorbidités liées à l'âge.

Pascale Tubert-Bitter, directrice de recherche l'Inserm

à franceinfo

Mais un échantillon pas si représentatif...

Les auteurs reconnaissent toutefois plusieurs limites dans cette étude. D'abord, seules les morts à l'hôpital ont été étudiées. "Quid des patients Covid-19 qui ne sont pas décédés à l'hôpital ? On pense notamment aux maisons de retraite. Si c'est comme en France, cela représente un nombre important de décès parmi les plus âgés", pointe Pascale Tubert-Bitter. En outre, les données ont été renseignées par des équipes médicales travaillant dans des conditions d'urgence. Les dossiers médicaux peuvent donc être incomplets.

Enfin, le confinement qui a débuté le 23 mars outre-Manche n'a pas été observé de la même manière par tous. Les personnes ayant des comorbidités – ayant donc conscience de leur santé fragile – ont pu se montrer plus respectueuses des mesures de distanciation physique et des gestes barrières. Il a donc pu y avoir une incidence sur les résultats.

"Compte tenu des biais potentiels liés à la construction de l'étude, ceci montre la nécessité de confronter ces résultats avec d'autres études et sur d'autres populations, notamment en France si on veut caractériser les personnes à risque", insiste Pascale Tubert-Bitter. La scientifique est d'ailleurs impliquée dans un projet de recherche similaire. Elle étudie les facteurs de risque d'hospitalisation et de décès à l'hôpital pour Covid-19 en France, à partir du Système national des données de santé. 

... et un risque d'interprétation erronée

Dominique Costagliola, directrice adjointe de l'Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique, souligne un biais de l'étude. "On regarde le risque de décéder du Covid parmi la population, donc on combine d'une part le risque de l'avoir attrapé et d'autre part celui d'en mourir si on l'a attrapé. Or un facteur pourrait être associé à l'un des deux risques sans être associé à l'autre", fait-elle valoir. 

La vice-doyenne déléguée à la recherche de la Faculté de médecine met également en garde contre une interprétation erronée de l'étude. Et elle n'est pas la seule. Carole Dufouil, directrice de recherche au centre Inserm de Bordeaux, souligne elle aussi que mettre en évidence des facteurs de risque ne permet pas pour autant d'établir des liens de cause à effet évidents. En clair, ce n'est pas l'hypertension ou le diabète préexistants qui entraînent forcément la mort en cas d'infection au Covid-19.

Pour les cliniciens, connaître les facteurs d'âge et de comorbidités, c'est important pour pouvoir monitorer de façon plus intensive les patients présentant ces comorbidités. Mais cela ne veut pas dire que le fait que les malades aient ces facteurs cause leur décès.

Carole Dufouil, directrice de recherche à l'Inserm

à franceinfo

Enfin, le piège de l'"effet collisionneur"

A l'instar de leur confrère Lucas Morin, chercheur associé à l'Institut Karolinska en Suède, dans un tweet, ou de leur consœur Eleanore Murray, de l'école de santé publique de l'université de Boston, dans un exposé sur Twitter, Carole Dufouil et Dominique Costagliola relèvent également que les auteurs de l'étude sont tombés dans un piège bien connus des épidémiologistes : l'"effet collisionneur".

En ajustant leurs résultats avec l'ensemble des facteurs qu'ils ont pris en compte, les auteurs de l'étude britanniques constatent que le tabagisme ne présente pas un sur-risque et qu'il aurait même un effet protecteur face au Covid-19. Mais, selon les chercheuses, cette conclusion résulte d'une erreur méthodologique. En considérant la seule pathologie cardiaque ou respiratoire comme facteur de risque direct, l'étude oublierait de remonter à l'origine éventuelle de cette maladie : le tabagisme.

Le British Medical Journal constate lui aussi qu'il est difficile de déterminer l'impact des comorbidités à partir des études actuelles, compte tenu de leurs biais méthodologiques. Au final, juge Dominique Costagliola, il n'y a "pas grand chose à tirer de ce travail. Il ne répond à aucune question" que ce soit en matière de facteur de risques et de prédiction". "Les données, c'est bien. On en a de plus en plus et c'est très important. Mais il faut faire attention à la façon dont on les analyse et dont on interprète les résultats", avertit Carole Dufouil, qui déplore : "Il y a beaucoup de production de science sur le Covid, mais peu de qualité."