Essai clinique mortel à Rennes : les experts mettent en cause la molécule

La molécule du laboratoire portugais Bial testée à Rennes est à l'origine de l'accident survenu mi-janvier lors de cet essai clinique, estime, lundi 7 mars, un groupe d'experts. Il pointe notamment un effet d'accumulation des doses administrées mais aussi les antécédents médicaux de certains volontaires. 

A la suite de cet essai clinique, une personne est morte. Cinq autres ont été hospitalisées. "Je ne pouvais plus parler, plus bouger, plus m'asseoir...", a raconté le 29 février l'un de ces patients, Stéphane. Il voit toujours double et est victime de malaises s'il reste "plus de dix minutes debout".   

Voici les principales conclusions du rapport effectué sous l'égide de l'Agence nationale de sécurité du médicament, avec douze experts indépendants, spécialistes en toxicologie, pharmacologie, pharmacovigilance, neurologie et médecine interne.

La molécule est directement en cause

"C'est clairement la molécule qui est en cause", a commenté lundi soir, formel, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). "L'élément commun entre les victimes, c'est bien la molécule", a ajouté Dominique Martin.

La molécule "BIA 10-2474" appartient à une famille connue d'inhibiteurs d'une enzyme (la FAAH), qui empêchent la destruction de substances naturellement produites dans l'organisme ("endocannabinoïdes"), susceptibles d'apaiser la douleur et l'anxiété.

D'autres laboratoires ont abandonné le développement de molécules de cette famille à une étape plus avancée que l'essai de Rennes pour cause d'"inefficacité", notent les experts.

Des volontaires plutôt âgés, certains à risque

Les experts notent le "caractère stupéfiant et inédit" de cet accident, "ne s'apparentant a priori à rien de connu". Ils relèvent toutefois que des volontaires étaient relativement âgés pour ce type de tests (jusqu'à 49 ans) et que certains présentaient des facteurs de risque "vis-à-vis de certains effets indésirables médicamenteux" qui auraient dû conduire à les écarter.

A côté de problèmes de tension par exemple, ils évoquent "un antécédent de traumatisme crânien grave" chez l'un d'eux. Selon une source proche des auteurs du rapport, il s'agit du volontaire décédé.

Ils écartent en revanche un problème de fabrication du médicament, ainsi que l'hypothèse d'une particularité génétique des victimes. Aucune trace de cannabis, d'alcool ou de psychotropes n'a non plus été décelée à ce jour chez elles.

Une "dose cumulée" trop importante

Le groupe pointe "un effet lié à la dose cumulée" de la molécule testée. Il observe en effet "l'absence de toxicité" de cette molécule "chez les autres volontaires dont certains avaient reçu une dose unique allant jusqu'à 100 mg ou des administrations répétées de 10 fois 20 mg, soit une dose cumulée de 200 mg". Les personnes hospitalisées avaient, elles, reçu 250 à 300 mg au total.

Il juge également "problématique" le passage d'une dose quotidienne de 20 mg administrée à un groupe précédent à celle de 50 donnée aux victimes. Les progressions dans les doses devraient être "plus raisonnables et prudentes". "Tout se passe comme si quelque chose lâchait ou basculait subitement à un seuil précis de dose ou de concentration", dit le rapport.

Un effet "hors cible" de la molécule 

Selon les experts, la molécule se serait fixée "sur d'autres enzymes cérébrales" que celle initialement visée, ce qui expliquerait les troubles neurologiques observés. "Ceci suggère un effet hors-cible [de la molécule] pour expliquer l'accident", notent-ils.

Des éléments "inhabituels" dans les tests sur animaux

Les spécialistes relèvent enfin des éléments "inhabituels" dans les tests préalables sur l'animal, même s'ils n'ont pas mis en évidence de toxicité comparable à celle de Rennes. 

Ils jugent ainsi "surprenant" que le laboratoire ait fait des tests sur quatre espèces (rat, souris, chien et singe), au lieu de deux habituellement pour des substances ciblant le cerveau. Ce qui soulève la question de savoir si le laboratoire soupçonnait une éventuelle toxicité de sa molécule.

Autre critique : la démonstration sur l'animal d'un effet antidouleur de la molécule est a priori "beaucoup trop sommaire pour poursuivre un développement, a fortiori chez l'homme".