Cancers, infarctus, maladies pulmonaires... L'ARN messager, une révolution porteuse d'espoirs depuis les vaccins contre le Covid-19

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Le succès des vaccins à ARN messagers contre le Covid-19 a relancé l'intérêt pour cette technologie, qui pourrait être appliquée à de nombreux champs de la recherche médicale. (JESSICA KOMGUEN / FRANCEINFO)

Cette piste est étudiée depuis de nombreuses années, mais la mise sur le marché de vaccins à ARNm contre le Covid-19 a fait gagner cette technologie en crédibilité.

Le premier succès d'une longue série ? Encore inconnu du grand public il y a deux ans, l'ARN messager s'est imposé durant la pandémie de Covid-19, à la faveur des succès obtenus par les vaccins de Pfizer-BioNTech, Moderna et bientôt CureVac. Après des années de recherches, cette technologie a obtenu sa première validation commerciale, et prouvé qu'elle pouvait être mature dans le domaine médical. Et si l'ARNm affole désormais les investisseurs, c'est parce que les champs d'application sont multiples : infections virales, cancers voire médecine régénératrice...

Le principe est renversant, puisqu'il consiste à déménager le laboratoire directement dans les cellules du patient, pour y produire certaines protéines. Pour obtenir ce résultat, il faut d'abord passer commande. Cette information est portée par des brins d'ARN messager qui vont "coder" la synthèse de telle ou telle protéine, à la manière de notices de montage. Mais pour être en capacité d'entrer dans les cellules et de remplir leur mission, ces brins doivent d'abord être vêtus d'une tenue de protection adaptée, par exemple des capsules de lipide (liposomes). Sans ce vecteur, ils seraient dégradés en un clin d'œil.

Les vaccins à ARN sont composés de brins génétiques encapsulés dans des petites particules graisseuses, afin de les protéger jusqu'au cytoplasme de la cellule. Cette information va permettre la synthèse de la protéine Spike, l'antigène qui déclenche une réponse immunitaire. (PIERRE-ALBERT JOSSERAND / FRANCEINFO)

Ces brins d'ARN messager permettent de commander la production d'un antigène, cette protéine qui va entraîner une réponse immunitaire dans l'organisme, et donc une protection à moyen terme. Dans le cas du Sars-CoV-2, l'ARN messager va guider la production de la fameuse protéine "Spike" présente à la surface du coronavirus. Lors d'une exposition future au virus, les anticorps et certaines cellules immunes pourront identifer cette protéine et donc neutraliser le virus. Le principe est le même pour les autres infections virales : Zika, dengue, fièvre jaune... En théorie, il suffit de passer commande des protéines qui déclencheront une réponse, mais à condition de trouver les plus intéressantes.

"La pandémie a permis de créer une opportunité pour cette nouvelle classe de vaccins, dont la vitesse a pris tout le monde de court", souligne le chercheur du CNRS Bruno Pitard, spécialiste de ces vaccins. Mais prudence, car le Covid-19 était "vraiment un cas d'école". Il a été relativement aisé d'identifier le bon antigène, en partie grâce aux travaux menés en 2002 sur l'épidémie de Sars-CoV. Par ailleurs, cette protéine S est "très immunogène", c'est-à-dire capable d'induire une forte réponse immunitaire. Développer des vaccins à ARNm pour d'autres infections virales pourrait donc s'avérer bien plus complexe.

Vers de possibles vaccins "à la carte" ?

Depuis de très nombreuses années, les travaux sur l'ARN messager portent également sur le traitement des cancers. En effet, les cellules cancéreuses expriment des protéines particulières (TAA, tumor-associated antigens), qui peuvent être mutées ou issues de mutations, exprimées en très grande quantité, ou exprimées alors qu'elles ne devraient plus l'être dans des tissus adultes. "Vous pouvez donc faire un vaccin codant cette protéine, comme pour la protéine Spike, de façon à ce que la réponse immunitaire la reconnaisse et détruise les cellules tumorales", résume Steve Pascolo, l'un des trois cofondateurs de CureVac, une société allemande pionnière dans les technologies ARNm, aujourd'hui chercheur à Zurich (Suisse).

Une première piste consiste donc à imaginer des vaccins quand la plupart de ces protéines sont déjà connues, par exemple pour certains cancers du sein héréditaires. Mais le plus souvent, comme dans le cas de cancers déjà déclarés, ces protéines, ou "pool" d'antigènes, ne sont pas les mêmes selon les patients. Il faut donc adapter la réponse à l'aide de "vaccins thérapeutiques". Cela consiste à réaliser une biopsie des tissus cancéreux du patient, puis un séquençage génétique, afin de concevoir un vaccin individualisé et unique. 

Un diagnostic précoce resterait essentiel, mais l'ARNm permettrait ensuite d'aller très vite. Il suffit en effet de produire la séquence génétique de la protéine ciblée et non plus la protéine elle-même (une aventure toujours complexe, car il faut notamment recréer à l'identique sa configuration spatiale). A titre d'exemple, il n'avait fallu que 48 heures à Moderna pour "dessiner" son vaccin, après la publication de la séquence génétique du virus par des équipes chinoises, le 11 janvier 2020. Une quarantaine de jours avaient suffi avant de lancer de premiers essais. Cette médecine "à la carte" n'en est toutefois qu'à ses prémices et le coût de production de l'ARNm est à ce jour rédhibitoire.

L'échec récent d'un essai de phase 2, dans un projet de CureVac contre le cancer de la prostate, illustre toutefois la difficulté du pari. Pour le moment, "quelques cellules parviennent toujours à changer un peu leurs protéines de surface et à s'échapper", souligne Steve Pascolo. Par ailleurs, les cellules tumorales expriment également des inhibiteurs qui empêchent nos cellules immunitaires de faire leur travail. "Les ARNm doivent donc agir sur différents fronts : à la fois sur les cellules tumorales, pour bloquer ces molécules qui entraînent l'inhibition, et sur le système immunitaire", résume Chantal Pichon, professeure de biologie moléculaire et cellulaire à l'université d'Orléans (Loiret).

Des projets tous azimuts

Avec le succès des vaccins contre le Covid-19 (qui ont assuré 270 millions de dollars de revenus à BioNTech en 2020), les géants de l'ARNm disposent d'une capacité accrue pour mener des projets tous azimuts. En janvier, la société d'analyses Globaldata dénombrait ainsi 44 essais cliniques en cours mobilisant l'ARNm, dont la moitié consacrés aux cancers – citons par exemple l'essai de phase 2 mené par BioNTech sur les mélanomes. Le mouvement devrait encore s'intensifier car les chéquiers sont sortis. Début avril, le groupe français Sanofi a déboursé 160 millions de dollars pour acquérir la start-up britannique Tidal Therapeutics, qui travaille sur des applications en oncologie.

Mais d'autres débouchés sont encore évoqués. Le Français Stéphane Bancel, PDG de Moderna, a d'ailleurs bon espoir de proposer une solution pour améliorer la revascularisation après un infarctus. L'idée est d'administrer, dans les 48 heures, de l'ARNm codant la protéine VEGF, qui alerte les cellules souches et entraîne la fabrication de nouveaux vaisseaux sanguins, afin de limiter la survenue d'insuffisances cardiaques.

"Le monde n'a pas encore réalisé toutes les combinaisons et permutations que nous pouvons utiliser pour pouvoir créer des produits extrêmement efficaces."

Stéphane Bancel, PDG de Moderna

sur le site Ark-Invest.com

CureVac s'est aussi associé avec un hôpital universitaire du Massachusetts pour élaborer des thérapies des maladies de l'œil. TranslateBio veut coder la protéine CFTR pour guérir les fibroses kystiques, qui entraînent une obstruction des poumons. Ce traitement fait actuellement l'objet d'une étude clinique de phase 1/2 et repose sur des inhalations en plusieurs doses. Là encore, la société veut capitaliser sur l'aura acquise par la technologie pendant la pandémie. "Nous avons vu l'impact de l'ARNm dans le paysage des vaccins (...) et j'espère qu'il pourra jouer un rôle similaire dans le traitement des maladies pulmonaires", a ainsi déclaré Steven Rowe, chercheur principal de l'essai.

Steve Pascolo cite aussi des domaines inattendus, comme la dégénérescence rétinienne ou l'esthétique : "On pourrait en principe faire coder l'élastine, une protéine de la peau qui n'est plus produite à l'âge adulte." Et de lancer avec enthousiasme : "Pour chaque maladie, il y a en théorie une solution avec l'ARN messager !" La formule fait sourire son ami Bruno Pitard, qui joue la carte opposée, celle de la prudence : "On sait très bien qu'on ne va pas pouvoir tout faire avec ça. Il faut être raisonnable." Le chercheur nantais rappelle que dans les années 1990, tout le monde parlait de la thérapie génique. "Trente ans après, on y est encore à peine."

Une technologie crédible grâce au Covid-19

Après avoir connu toutes les peines du monde pour obtenir des financements, les promoteurs des technologies ARNm veulent désormais surfer sur la vague. Il faut dire qu'après le travail de pionniers, comme la biochimiste hongroise Katalin Kariko, peu de sociétés ont relevé le pari – CureVac, BioNTech et Moderna ont été créées en 2000, 2008 et 2010. Après son départ de CureVac, il a fallu dix ans pour que Steve Pascolo obtienne un financement public pour une plateforme ARNm à Zurich, en 2016. Sans jamais déchaîner les passions de ses confrères.

"Il y a quelques années, quand je donnais une conférence sur l'ARNm, je conservais toujours quelques diapositives de côté. Il fallait meubler à la fin, car personne ne posait de questions..."

Steve Pascolo, chercheur à Zurich

à franceinfo

La communauté scientifique "a cru pendant très longtemps, et c'était vrai au départ, qu'on ne pourrait pas exploiter l'ARNm car il était très facilement dégradable", résume Chantal Pichon, tandis que les anticorps monoclonaux, les vecteurs viraux, les thérapies géniques et les petits ARN interférents (des tueurs d'ARN messager) suscitaient davantage d'intérêt. Il a d'abord fallu produire des ARNm de meilleure qualité, avec des nucléotides modifiés, une stabilisation des séquences et des progrès sur les "coiffes" de ces petits brins. Il a également fallu améliorer les vecteurs, afin qu'ils acheminent correctement l'information jusqu'aux cellules.

"Tout ça a maturé gentiment dans les laboratoires de recherche, les bio-tech. Mais c'est une danse à trois : il faut un bon ARNm, un bon système de vectorisation et un bon antigène", insiste Bruno Pitard. Au départ de son aventure, Steve Pascolo injectait à ses souris des doses de 800 microgrammes d'ARNm, contre 30 microgrammes dans le vaccin de BioNTech. Et ce n'est pas fini : le chercheur anticipe déjà de futurs brevets permettant d'accroître la qualité des ARN ou des vecteurs chargés de les acheminer.

La France en retard sur l'Allemagne

Depuis plusieurs années, quelques équipes françaises travaillent d'ailleurs sur ce dernier créneau. A Nantes (Loire-Atlantique), la start-up In-Cell-Art utilise des centaines de composés pour son "Nanotaxi" et à Orléans (Loiret), l'équipe de Chantal Pichon travaille sur une autre formulation. La société Flash Therapeutics, basée à Toulouse (Haute-Garonne), a breveté en 2015 un vecteur nommé "LentiFlash". Alors que Moderna ou BioNTech utilisent une stratégie chimique, avec des liposomes, cette start-up française a développé une stratégie biologique, qui consiste à emballer l'ARN dans une enveloppe de cellule humaine et une capside de virus débarrassée de tout gène viral.

La PDG de Flash Therapeutics, Pascale Bouillé, a vu les regards évoluer durant la pandémie. "Au mois d'octobre, raconte-t-elle, la Direction générale des entreprises, la BPI... Tout le monde nous a sollicités pour qu'on dépose des projets", chose faite le mois suivant. La start-up a obtenu 1,5 million d'euros en janvier, soit une subvention à hauteur de 80% des dépenses (contre environ 50% habituellement). "C'était la première fois qu'on m'attribuait davantage que demandé", commente-t-elle. Ironie du sort, elle s'était déjà alliée à Chantal Pichon, en 2018, pour obtenir une demande de financement auprès de la BPI. Mais celle-ci, à l'époque, n'avait pas donné suite. "Ils nous ont dit que nous n'étions pas assez avancées et trop dans la recherche." Entre-temps, l'ARNm est bien devenu une priorité.

Aujourd'hui, la France ne possède aucun site capable de mener une production industrielle d'ARNm, mais il ne faut pas nécessairement y voir un mal tricolore. Rares sont les pays déjà armés et ce sont bien les Etats-Unis et l'Allemagne qui font figure d'exception. Flash Therapeutics se donne deux ans pour parvenir à créer sa plateforme et va travailler en collaboration étroite avec des cliniciens du public sur le développement de médicaments, pour prouver qu'ils fonctionnent. En effet, rappelle Pascale Bouillé, "c'est bien beau de construire des usines, mais qu'est-ce qu'on met dedans, si l'on n'a pas de technologie dont on est propriétaire ?"

Les scientifiques français vont donc devoir investir ce nouveau terrain de jeu. Pour aboutir à ces vaccins à ARNm, "il y a eu un dialogue entre deux domaines scientifiques, l'immunologie et la nanomédecine, qui se sont nourris l'un l'autre", souligne Chantal Pichon, qui espère la mise en place d'interfaces entre des équipes issues de plusieurs domaines d'expertise. "De plus en plus de collègues veulent travailler sur l'ARNm et nous proposent des collaborations", se réjouit-elle. Fin mars, une conférence virtuelle de la Société française de nanomédecine a rassemblé 500 participants de 32 pays, dont de nombreux Français – chose encore impensable il y a deux ans. Cette fois-ci, le train est en marche. 

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