Peut-on vraiment soigner la dépression avec de l'aspirine ?

"Des chercheurs chinois viennent de faire une importante découverte. Pour soigner la dépression, l'aspirine et l'ibuprofène seraient plus efficaces que les antidépresseurs." La publication dans le Journal de neurologie, neurochirurgie et psychiatrie (en anglais), fin octobre, des observations de scientifiques du département de neurologie de l'université des sciences et des technologies de Huazhong (Chine) a été abondamment relayée par les sites internet spécialisés dans l'actualité de la santé.

Mais les conclusions tirées de ces travaux ne sont-elles pas un peu hâtives et susceptibles de faire naître de faux espoirs, alors que, de l'aveu même de l'institut Pasteur, "la dépression est une maladie multifactorielle complexe dont les mécanismes ne sont toujours pas élucidés" et qu'environ "30% des patients résistent au traitement" ?

"Une revue de la littérature scientifique existante"

Cette publication n'est pas une nouvelle étude, mais une "méta-analyse", prévient d'emblée le psychiatre Vincent Camus, professeur à l'université de Tours, chef de service au CHRU et chercheur associé à l'Inserm. Les chercheurs chinois n'ont pas mené de nouvelles expériences, mais fait "une revue de la littérature scientifique existante", "un peu plus complète que les précédentes publications". "Leur méta-analyse confirme ce qu'avaient donné les précédentes études : l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires semble bien avoir un effet antidépresseur, en améliorant les symptômes de la pathologie dépressive, essentiellement quand ils sont administrés en complément d'antidépresseurs de référence", résume l'expert.

L'hypothèse d'un lien entre la dépression et l'inflammation du cerveau – une réaction naturelle de défense du système immunitaire en cas d'infection comme une grippe, voire une méningite – agite la communauté scientifique depuis des années. La piste a été mise au jour grâce aux expériences pionnières du neurobiologiste Robert Dantzer sur les souris. "La dépression se caractérise par la présence d'un ensemble de symptômes dont la fatigue, la perte d'appétit, l'absence de recherche de plaisir, le ralentissement psychomoteur, etc, expliquait le chercheur à Sciences et avenir en 2016. Or, nous avons constaté que ces symptômes survenaient également lors d'un épisode inflammatoire (...). Ils correspondent à ce que nous appelons le 'comportement de maladie', une réponse normale face à un état infectieux, avec une diminution de l'intérêt pour l'environnement et un repliement sur soi-même."

Quand on a un état grippal ou pseudo-grippal, on est apathique, on n'a envie de rien, y compris même avant qu'on ait de la fièvre. Quand on étudie la dépression, on s'aperçoit qu'il y a une tendance similaire.

Raoul Belzeaux, psychiatre et chercheur à l'Institut de neurosciences de la Timone, à Marseille

à franceinfo

D'autres recherches ont permis de confirmer cette piste identifiée par Robert Dantzer chez la souris, mais sur l'homme cette fois. "Des études ont montré que, lorsqu'on faisait un dosage dans le sang chez des patients déprimés, on s'apercevait qu'il y avait des marqueurs d'inflammation qui évoluaient à bas bruit", c'est-à-dire faiblement, expose Chantal Henry, psychiatre et chercheuse à l'Institut Pasteur.

Il s'agissait d'"un état inflammatoire du cerveau plutôt modéré et chronique, mais pas pathologique en soi", précise Raoul Belzeaux, psychiatre au sein de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille et chercheur à l'Institut de neurosciences de la Timone. "Et on s'est également aperçus que les patients qui avaient des pathologies avec des processus inflammatoires avaient souvent une symptomatologie dépressive", poursuit Chantal Henry. Une étude, dont l'Inserm s'est fait l'écho, a démontré que près de la moitié des patients-tests atteints de mastocytose – une maladie rare entraînant la prolifération de mastocytes, des cellules impliquées dans la défense de l'organisme contre les infections, qui "relarguent" trop de molécules inflammatoires – souffraient également de dépression.

L'inflammation agit comme un neurotoxique

Dans la lignée des travaux de Robert Dantzer, Lucile Capuron, directrice de recherche à l'Inra, a mis en évidence le mécanisme menant de l'inflammation à la dépression. En cas d'inflammation du cerveau, le système immunitaire produit des cytokines et ces molécules agissent sur le cerveau, en affectant le métabolisme de deux autres molécules : la sérotonine et la dopamine.

Or ces deux molécules – des neurotransmetteurs qui contribuent à la communication dans le système nerveux – sont essentielles au bon fonctionnement du cerveau et à la régulation de l'humeur. L'inflammation agit donc comme un neurotoxique, qui affecte le bon fonctionnement des réseaux de neurones et participe ainsi à l'apparition de la dépression. Or, souligne Vincent Camus, "les médicaments les plus prescrits pour traiter la dépression aujourd'hui sont ceux qui ont un effet de renforcement de la transmission en sérotonine".

La dépression, une maladie trop hétérogène

Mais si elle peut provoquer la dépression, l'inflammation peut aussi n'en être qu'une composante. "La dépression est probablement une des maladies parmi les plus hétérogènes, pointe Raoul Belzeaux. Un arrêt de l'activité physique, une surconsommation de tabac, une moins bonne hygiène alimentaire ou une moins bonne hygiène tout court... Tous ces comportements peuvent survenir en cas de dépression et peuvent également conduire à une inflammation." 

De même, relève le spécialiste, "dans l'obésité, il y a une inflammation chronique modérée qui ressemble un peu à ce qu'on retrouve dans la dépression et plus généralement dans les troubles de l'humeur. Or, il y a beaucoup de problèmes de poids et de surpoids dans la dépression." Dépression et inflammation peuvent ainsi se nourrir l'une de l'autre, dans un cercle vicieux. "Quand vous n'allez pas bien d'un point de vue métabolique, votre système immunitaire est déréglé et vous n'allez pas bien d'un point de vue psychologique. Vous ne régulez pas bien votre poids, donc vous n'allez pas bien. Ensuite, vous avez des anomalies biologiques qui renforcent votre mal-être." 

En outre, "on retrouve de l'inflammation dans les troubles bipolaires, la schizophrénie. Pas chez tout le monde, mais chez certains patients", note le spécialiste. L'inflammation ne serait donc pas spécifique à la dépression, mais liée à un certain type de maladies.

Des zones plus sensibles à l'inflammation

Et les chercheurs n'ont pas encore percé à jour tous les mécanismes qui conduisent à une inflammation dans le cerveau. Leur meilleure compréhension permettrait sans doute de mieux soigner la dépression, notamment. La psychiatre Chantal Henry émet une hypothèse : "Une façon de penser les troubles psychiatriques aujourd'hui, c'est de dire qu'ils mettent en œuvre plusieurs dimensions, plus ou moins autonomes les unes des autres : des problèmes de motivation, d'impulsivité, des troubles cognitifs, etc. Il y a sûrement certaines zones au niveau du système nerveux central beaucoup plus sensibles que d'autres à l'inflammation, notamment le système limbique, qui génère tous les processus émotionnels et motivationnels. Pour des raisons qu'il faudrait encore découvrir."

Et la chercheuse de poursuivre : "Le cerveau n'est pas enfermé dans une boîte, il communique avec le reste du corps et interagit avec le microbiote par exemple. Le système immunitaire pourrait être hyperactivé par des éléments périphériques qui pourraient envoyer des signaux à l'intérieur de la boîte crânienne et entraîner une plasticité cérébrale [une inflammation en l'occurrence], qui elle-même entraînerait une symptomatologie dépressive." 

"On sait que l'hippocampe est une zone cérébrale très sensible à l'inflammation", ajoute le psychiatre Vincent Camus. Et "plusieurs recherches sur des modèles de dépression chez des animaux ont démontré que, dans cette zone particulière du cerveau, il y a moins, voire plus du tout, de génération de nouveaux neurones en cas de dépression". Or "pour que les antidépresseurs fonctionnent, il faut que la neurogénèse [la création de neurones] dans l'hippocampe soit préservée".

Un "niveau de preuve insuffisant"

La "méta-analyse" chinoise conforte donc les scientifiques dans leurs recherches, mais elle n'apporte "pas le niveau de preuve suffisant" pour faire évoluer les pratiques médicales, estime Raoul Belzeaux, car elle "inclut des études extrêmement hétérogènes", "qui testent des médicaments différents". Or "c'est une seule molécule qui obtient l'autorisation de mise sur le marché, et pas une classe de molécule", relève le psychiatre.   

"Si demain, on voulait s'appuyer sur les conclusions de ce papier pour changer nos pratiques, il faudrait faire des études prospectives en double aveugle contre placebo en faisant un groupe témoin, approuve son collègue Vincent Camus. On prend une population de sujets qui ont des critères de dépression caractérisés, on fait un groupe qui reçoit un traitement antidépresseur classique plus un placebo et un groupe qui reçoit un traitement anti-inflammatoire en plus de l'antidépresseur et on regarde s'il y a vraiment un meilleur niveau de réponse chez ceux qui reçoivent l'anti-inflammatoire en complément. Certaines études ont déjà fait ça, mais on n'a pas encore suffisamment d'évidences pour que les recommandations professionnelles changent."

"Si cette étude à un intérêt aujourd'hui, ce n'est pas parce qu'elle va changer nos pratiques, et qu'on va dire demain : 'Je mets un traitement anti-inflammatoire en complément à mes patients qui répondent mal à mon traitement antidépresseur'. En revanche, ça confirme que pour mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques de la dépression, il faut aussi s'intéresser aux mécanismes de l'inflammation, en particulier dans le tissu cérébral", juge Vincent Camus.

On adorerait pouvoir soigner la dépression avec de l'aspirine, ce serait tellement plus simple pour nous. Mais si l'aspirine marchait sur la dépression, ça se saurait. Il ne faut pas générer de faux espoirs.

Chantal Henry, professeure de psychiatrie

à franceinfo

L'usage des anti-inflammatoires contre la dépression se heurte à un problème de taille : ces médicaments ne sont pas encore adaptés à ce type de traitement, avertit Raoul Belzeaux. "Les anti-inflammatoires les plus classiques, les plus anciens, ce sont les non-stéroïdiens, voire les corticoïdes. Or ces médicaments n'ont pas de spécificité pour le cerveau et peuvent avoir des effets secondaires importants", expose Vincent Camus. 

Autre obstacle : les anti-inflammatoires sont aujourd'hui "ultraconsommés", mais "à faible dose" et "ponctuellement". Or "la dépression, même en cas d'épisode isolé, dure des semaines et nécessite des interventions pharmacologiques costaudes". Un patient devrait donc prendre tous les jours un anti-inflammatoire "à dose efficace". Problème : ces médicaments sont "très pourvoyeurs de problèmes gastriques, dont certains peuvent être graves puisque ça va jusqu'à l'ulcère et l'hémorragie digestive", fait remarquer le médecin, pour qui "les antidépresseurs modernes sont sans doute beaucoup moins dangereux".