La résistance s'organise... contre l'antibiorésistance

Un état des lieux inquiétant

Chaque année en France, près de 13.000 personnes meurent d'une infection causée par des bactéries devenues multi-résistantes aux antibiotiques, soit autant que de décès liés aux maladies ou accidents cardiaques et vasculaires. À l’échelle de la planète, ce nombre dépasse aujourd’hui les 700.000. Selon des estimations sérieuses, il pourrait atteindre les 10 millions d’ici une trentaine d’années

Armes utilisées depuis près d’un siècle dans la lutte contre les bactéries pathogènes, les molécues antibiotiques sont malheureusement de moins en moins efficaces. La faute en revient aux mécanismes mêmes qui gouvernent l’évolution du vivant. En effet, lorsque des bactéries prolifèrent, elles ne se reproduisent pas nécessairement à l’identique. De façon aléatoire, des mutations (ou des emprunts à des bactéries voisines) leur confèrent des propriétés qui pourront se révéler avantageuse face à un antibiotique. Si toutes leurs congénères sont décimées grâce à un antibiotique, et ces souches isolées auront le champ libre pour fonder une dynastie qui sera, précisément, indifférente à ce traitement.

Voilà pourquoi plus nous utilisons des antibiotiques, moins ils sont efficaces. Il nous faut donc apprendre à lutter différemment contre ces pathogènes.

Six stratégies à envisager

Pour ne pas perdre le combat, multiplier les stratégies s’avère indispensable. Au-delà de la nécessaire sensibilisation des médecins, des vétérinaires et du grand public aux "bons usages" de ces médicaments (situations pertinentes, doses utiles, durée d'utilisation...), des solutions sont à l'étude dans les laboratoires. Les pistes les plus prometteuses nous ont été détaillées par Brigitte Gicquel, responsable de l’unité de Génétique mycobactérienne à l’Institut Pasteur, et par Bruno François, coordonnateur du Centre d’investigation clinique Inserm du CHU de Limoges.

Stratégie n°1 : élargir l'arsenal

Stratégie n°2 : des frappes moins puissantes, mais mieux ciblées

Stratégie n°3 : saboter les boucliers

Stratégie n°4 : laisser proliférer, mais rendre inoffensif

Stratégie n°5 : occuper rapidement le terrain avec des bactéries inoffensives

Stratégie n°6 : enrôler des virus pour des frappes chirurgicales

Stratégie n°1 : élargir l'arsenal...

Utiliser sans cesse les mêmes antibiotiques accroit la probabilité de faire émerger des bactéries qui leur sont résistantes. Il faut donc trouver de nouvelles recrues. Plusieurs laboratoires de par le monde cherchent à identifier de nouvelles molécules capables de cibler les souches bactériennes les plus dangereuses.

La technologie épaule les chercheurs : afin de déterminer quelle molécule peut interagir avec quelle(s) bactérie(s), on laisse des robots effectuer les essais à notre place. C’est la méthode de "criblage à haut débit", "qui autorise l’évaluation des centaines de milliers de combinaisons, et la découverte de quelques candidats pour des essais in vivo. "Jusqu’à présent, avec cette méthode, on a trouvé quelques antibiotiques, mais ce ne sont pas des révolutions", constate Brigitte Gicquel.

D'autres voies de recherches sont, selon elle, "prometteuses" : "plutôt que de simplement identifier des molécules qui tuent les bactéries, certains chercheurs essayent de comprendre comment elles tuent ; si l'on décortique les mécanismes d’action, si l’on comprend de quelle manière l’antibiotique altère le métabolisme de la bactérie, on identifie précisément des cibles, avant de commencer à chercher des molécules [qui pourront interagir avec elles]."

...tout en responsabilisant les usages

Toutefois, selon la chercheuse, "découvrir de nouveaux antibiotiques n'est pas un enjeu à considérer de manière isolée" : encore faut-il ne pas gaspiller cette ressource. "Lorsque des chercheurs découvrent une meilleure molécule, une forte publicité est faite dessus par l’industrie pour convaincre les médecins d’utiliser ce produit", constate Brigitte Gicquel. "Cette pression, mise durant les quelques années où le fabricant possède l’exclusivité de la molécule, fait que les nouveaux antibiotiques sont utilisées sans discernement, favorisant la sélection des résistances… Cela va littéralement « tuer » cette nouvelle molécule, et la rendre inopérante".

"Il faut absolument sortir de cette logique, sinon nous ne disposerons pas d’antibiotiques qui auront une utilité sur le long terme", déplore-t-elle. "Financer la recherche de molécules n’a de sens que dans un contexte où chacun agit de façon responsable."

Quitter ce cercle vicieux apparaît toutefois difficile, la pression pour un retour sur investissement étant mise alors même que les antibiotiques rapportent peu d’argent aux industriels "notamment parce qu’il s’agit de traitements de courte durée, ou que ces médicaments ciblent des maladies qui touchent des personnes qui ne pourront pas les acheter très cher", poursuit Brigitte Gicquel. La problématique de l’antibiorésistance a donc "une forte composante économique", explique-t-elle, "[puisque] rien ne sert de découvrir une molécule qu’aucun industriel ne va vouloir produire".

Voir également : Un nouvel antibiotique enthousiasme le monde de la recherche

Les résistances acquises par les bactéries au fil des mutations peuvent être de natures diverses : paroi cellulaire plus épaisse, mécanismes permettant de rejeter les molécules intruses hors de la cellule, etc. De nombreuses équipes de recherche travaillent donc à inhiber ces mécanismes de résistance à l’aide de traitements annexes, afin de permettre aux antibiotiques de pouvoir pénétrer dans les bactéries et faire leur office.

"Des nombreuses résistances sont liées à des enzymes, les bêta-lactamases, qui dégradent l’antibiotique avant que celui-ci n’agisse", précise Bruno François. "Beaucoup de laboratoires pharmaceutiques cherchent aujourd’hui des molécules capables d’inhiber ces enzymes".

Les deux chercheurs jugent ces approches "très intéressantes". "C'est très concret, et il y a déjà un certain nombre d'inhibiteurs qui sont en phase de développement industriel", commente Brigitte Gicquel.

Voir également : Découverte d’un processus antibiotique inédit et prometteur

Stratégie n°4 : laisser proliférer, mais rendre inoffensif

Les stratégies précédentes ne constituent pas à proprement parler des alternatives aux antibiotiques, mais plutôt des moyens d’optimiser leur usage. "Des alternatives ? Oui, il y en a de crédibles", nous explique Bruno François.

"Parmi les approches les plus prometteuses se trouvent indéniablement le recours aux anticorps monoclonaux anti-infectieux", détaille le responsable du CIC de Limoges. Contrairement à un antibiotique qui va tuer une bactérie, "l’anticorps monoclonal va cibler des récepteurs, à la surface de la bactérie, associés [à la production ou à la sécrétion] des substances dangereuses pour l’organisme hôte. Il s’agit, en somme, de « désarmer » la bactérie, qui reste présente mais n’est plus incapable d’être infectieuse."

Avantage non négligeable de cette approche : contrairement aux traitements antibiotiques qui font place nette pour les bactéries résistantes, ces molécules ne contribuent pas à sélectionner des souches résistantes.

Des traitements déjà en développement

"Quelques anticorps monoclonaux anti-infectieux sont déjà sur le marché, notamment contre le Clostridium difficile", poursuit Bruno François, précisant que d’autres candidats prometteurs font l’objet d’essais cliniques. "Certains ont déjà été testés sur des volontaires sains et des personnes malades, par exemple dans le cas d’infection à Staphylococcus aureus (staphylocoque doré) ou à Pseudomonas aeruginosa. D’autres molécules sont sur le point d’être testées, notamment contre Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae. Au rythme actuel, il n’est pas exclu que certains de ces traitements arrivent sur le marché dans les 4 ou 5 prochaines années."

Comme les anticorps monoclonaux déjà utilisés en cancérologie ou contre certaines maladie auto-immunes, ces traitements s’administrent par voie intraveineuse. Bruno François note enfin que, comme les anticorps produits par notre propre organisme, ces molécules thérapeutiques "persistent longtemps dans l’organisme avant d’être éliminés", offrant donc aux patients "une protection qui va durer plusieurs mois, avec une seule injection".

Culture de Staphylococcus aureus (cc-by-sa HansN)

Stratégie n°5 : occuper rapidement le terrain avec des bactéries inoffensives